Överläkare om banbrytande SCLC-resultat: En så stor OS-vinst har vi inte sett tidigare i andra linjen

Immunterapi i andra linjen med Imdelltra (tarlatamab), en bispecifik T-cellsengagerare, visar signifikant förbättrad totalöverlevnad hos patienter med tidigare behandlad metastaserad småcellig lungcancer (SCLC). Resultaten är mycket imponerande, säger lungonkolog Emelie Gezelius.

Resultaten för tarlatamab kommer från en interimanalys av den öppna randomiserade fas III-studien DeLLphi-304.

– En så stor överlevnadsvinst för den här patientgruppen har vi inte sett tidigare med andra linjens behandling, säger Emelie Gezelius, lungonkolog och överläkare vid Skånes universitetssjukhus Lund.

I DeLLphi-304 jämförs tarlatamab med cytostatikabehandling (CTx) hos patienter med SCLC som haft progression under eller efter platinabaserad kemoterapi. Vid medianuppföljning på 11,2 månader för tarlatamab och 11,7 månader för CTx, hade patienterna i tarlatamab-armen signifikant högre OS och PFS jämfört med patienterna i CTx-armen. Median OS var 13,6 mot 8,3 månader (HR=0,60; 95 % KI: 0,47-0,77; P < 0,001), och median PFS var 4,2 mot 3,2 månader (HR=0,72; 95 % KI: 0,59-0,88; P < 0,001).

– De här resultaten är väldigt lovande. Det kan innebära ett nytt verktyg för att behandla patienter med SCLC, säger Emelie Gezelius.

Tarlatamab är en bispecifik T-cellsengagerare som riktar sig både mot DLL3, ett protein som i hög grad uttrycks av SCLC och andra neuroendokrina tumörer, och mot CD3 på T-celler. Genom att binda specifikt mot dessa markörer aktiveras immuncellerna i närheten av tumören och frisätter bland annat cytokiner som skadar cancercellerna. Genom att binda DLL3, som är specifikt för tumörceller, minskar risken för påverkan på normal vävnad.

Ledde till symptomlindring

De 509 patienter som inkluderades i studien var 18 år eller äldre och hade histologiskt eller cytologiskt bekräftad SCLC, med påvisad progression eller recidiv. De randomiserades 1:1 till tarlatamab eller CTx. De stratifierades efter tidigare behandling med PD-L1-hämmare, kemoterapifritt intervall, avsedd CTx och hjärnmetastaser. En majoritet hade tidigare fått anti-PD-L1 eller PD1-behandling. Även patienter med historiskt dåliga prognostiska faktorer som platinaresistens eller hjärnmetastaser ingick.

Primärt effektmått för studien var OS. Sekundära effektmått var PFS och patientrapporterade utfall (PRO). Andra sekundära effektmått var objektiv responsfrekvens (ORR), responsduration (DoR), sjukdomskontrollfrekvens (DCR) och säkerhet.

Resultaten visar att mediantiden för DoR var 6,9 månader i tarlatamab-armen jämfört med 5,5 månader i CTx-armen. I tarlatamab-armen kvarstannade dock 42 (47 procent) av de 89 patienter som hade svarat på behandlingen i studien utan progression eller dödsfall. I CTx-armen var motsvarande siffrorna 8 av 52 (15 procent). Även PRO förbättrades med tarlatamab. Den genomsnittliga förändringen i dyspnépoäng efter 18 veckor var -1,94 (95% KI -4,32-0,45), jämfört med 7,20 (95% KI 4,58-9,81) i kontrollarmen. Flera patienter upplevde också förbättring av hosta och bröstsmärta.

– Småcellig lungcancer ger ofta svåra symptom så det är väldigt positivt att behandlingen ledde till symptomlindring, säger Emelie Gezelius.

Lägre frekvens av biverkningar

Lägre frekvenser av behandlingsrelaterade biverkningar (TRAE) av grad ≥3 inträffade med tarlatamab; 27 procent jämfört med CTx 62 procent. Tre procent av patienterna i tarlatamab-armen avbröt behandlingen på grund av biverkningar, jämfört med sex procent i CTx-armen. De vanligaste TRAE:erna av grad ≥3 med tarlatamab var neutropeni och pneumoni, och med CTx anemi och neutropeni. Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) rapporterades hos 56 procent med tarlatamab men var övervägande av grad 1 (42 procent) och hanterbart.

– Bekymret med tarlatamab och andra T-cellsterapier är att de kan ge CRS som biverkan. I snitt bryter cytokinstormen ut cirka 15 timmar från infusion, vilket gör att symptomen ofta inträder under natten. Därför har praxis varit att patienterna är inlagda en till två dygn under de första cyklerna, vilket ställer högre krav på sjukvården och kan vara utmanade för mindre sjukhus. I studien uppges cytokinstormen vara hanterbar med stödjande åtgärder vid behov. När patienterna tagit sig igenom de två första kurerna verkar behandlingen vara vältolererad, och vi ser inte lika stor påverkan på benmärgen som vid cytostatikabehandling, säger Emelie Gezelius.

Fortsätta se på kombinationer

Enligt Emelie Gezelius är resultaten imponerande, men det finns fortfarande utrymme för förbättringar.

– Sedan måste man komma ihåg att det bara är 35 procent av studiens deltagare som svarat på behandlingen, det vill säga långt från alla. I studien har DLL3- uttrycket analyserats med positivitet hos 95 procent av deltagarna. Vi vet ännu inte om ett högt uttryck ökar chansen till respons, det är något vi måste lära oss mer om, säger hon.

– Nu handlar det om att fortsätta undersöka vilka patienter som har störst nytta av behandlingen, och om det finns behandlingskombinationer som är ännu bättre. Det här är fortfarande inte någon botande terapi, men om vi kan förbättra livskvalitén och förlänga livet för patienterna är det en stor vinst. Det är också positivt att läkemedlet har visat sig ha effekt på patienter med hjärnmetastaser och platinumresistent sjukdom.

DeLLphi-304-studien avslutas juli 2027.

Fakta om SCLC

SCLC är en av de mest aggressiva undertyperna av lungcancer, och är starkt kopplad till rökning. Den utgör cirka 15 procent av all lungcancer. Tidigare studier har visat att medianöverlevnaden för patienter som behandlas för spridd SCLC är runt 12-13 månader. Prognosen är speciellt svår för patienter vars tumörer är resistenta mot platinabaserad kemoterapi och behandlingsalternativen vid progredierande sjukdom är mycket begränsade. Behovet av nya behandlingar är därför stor.