Nya behandlingsalternativ för AML skapar ett avbrott i de traditionella unfit-kriterierna
De cirka 30-40 procenten av patienter med akut myeloid leukemi (AML) som inte tål intensiv kemoterapi kategoriseras som unfit. Den senaste rekommendationen av Venclyxto (venetoclax) plus azacitidin i första hand för denna grupp skapar dock tvivel om huruvida patienter fortfarande ska hänvisas till som unfit.
Vi borde nog tänka om i fråga om "unfit"-kategorin nu när vi har tillgång till en ny behandlingsregim som har visat sig göra stor skillnad för de AML-patienter som är för svaga för att få behandling med konventionell kemoterapi. Det är Mika Kontros bedömning, hematolog och konsult vid Helsingfors universitetssjukhus.
"Venetoclax plus azacitidin har varit en "game changer" i AML-behandling, och man kan med rätta diskutera om inte behandlingen också bör bli en "game changer" i förhållande till hur vi klassificerar våra "unfit"-patienter. Tidigare tänkte vi på "unfit"-patienterna som en grupp som inte tålde konventionell kemoterapi. Idag tänker vi snarare att de är en patientgrupp som har mer nytta av venetoclax plus azacitidin än av kemoterapi,” säger Mika Kontro.
Han tillägger:
”Vi arbetar fortfarande enligt de traditionella "unfit"-klassificeringskriterierna, men de är inte huggna i sten. Jag tror att införandet av venetoclax plus azacitidin kommer att modifiera kriterierna och hur vi ser på patientgruppen.”
Mika Kontro deltar som föredragshållare vid det kommande nordiska AML-webinariet, som hålls av Nordiska AML-gruppen i Hæmatologisk Tidsskrifts regi den 9 november. Mötet fokuserar just på nya behandlingsalternativ för äldre/"unfit"-patienter med AML i de nordiska länderna. Mika Kontro kommer att hålla mötets första föredrag med titeln "Treatment of the unfit AML patient in Finland".
Olika tillvägagångssätt i norden
Förra året godkände den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA venetoclax i kombination med ett hypometylerande medel (azacytidin/decitabin) för patienter med nydiagnostiserad AML som inte är kandidater för konventionell kemoterapi. I de nordiske länderna finns det varierande erfarenheter av behandlingen.
Knappt en tredjedel av den totala AML-populationen är inte lämplig för behandling med konventionell kemoterapi. Inför introduktionen av venetoclax plus azacitidin i första hand var det enligt Mika Kontro stor skillnad på hur de äldre/"unfit"-patienterna behandlades i de nordiska länderna.
”I Sverige har hematologerna varit mer ivriga att ge konventionell kemoterapi till äldre patienter över 65 år och det har gett god effekt. I Finland har vi varit mer konservativa och i många fall valt att behandla dessa patienter enbart med azacitidin. Fram till nyligen har vi inte haft särskilt bra behandlingsalternativ för äldre/"unfit"-patienter, och vi har varit tvugna att jonglera med de alternativ vi haft – dock utan att uppnå imponerande resultat,” säger Mika Kontro.
Nu kan en betydande andel av äldre/"unfit"-patienter erbjudas venetoclax plus azacitidin, och det kommer sannolikt att innebära att behandlingen av patientgruppen blir något mer strömlinjeformad över de nordiska länderna, bedömer Mika Kontro.
Ett stort steg i rätt riktning
Studien som ligger till grund för både de amerikanska och europeiska läkemedelsmyndigheternas godkännande av venetoclax tillsammans med azacitidin ( DiNardo et al., 2020 N. Engl. J. Med. red.) har visat att behandlingen ger signifikant bättre klinisk respons än enbart azacitidin. Patienterna i experiment-gruppen fick venetoclax (400 mg) plus azacitidin/decitabin (75 mg) i en sju dagars serie följt av enbart venetoclax i 21 dagar.
Data visar att 66 procent av patienterna i experiment-gruppen uppnådde fullständig respons (CR) på behandlingen jämfört med 28 procent i kontrollgruppen. Median OS för patienter som fick venetoclax plus azacitidin var 14,7 månader jämfört med 9,6 månader i kontrollgruppen. Kombinationsbehandlingen ledde till fler infektioner, ökat behov av transfusioner och fler sjukhusinläggningar.
"När vi behandlade med enbart azacitidin, uppnådde vi bara respons hos ungefär var tredje patient, och den totala överlevnaden var cirka tio månader. Två av tre patienter svarar på behandling med venetoclax plus azacitidin, och överlevnaden har höjts till nästan 15 månader. Så vår tillgång till att behandla äldre/"unfit"-patienter med venetoclax plus azacitidin är ett stort steg i rätt riktning," säger Mika Kontro.
Han tillägger:
"Jag känner mig övertygad om att venetoclax plus azacitidin kommer att ersätta enbart azacitidin som ryggraden i de kliniska studierna framöver.”
Fortfarande utrymme för förbättringar
Mika Kontro understryker att det fortfarande finns utrymme för ytterligare förbättringar i behandlingen av äldre/"unfit"-patienter. Venetoclax är förknippat med betydande toxicitet - främst neutropeni - och detta innebär att vissa patienter kommer att vara för svaga för att få kombinationsbehandlingen och därför också i fortsättningen kommer att erbjudas enbart azacitidin.
”Den nordiska LD-VenEx-studien tittat på om det går att minska dosen av venetoclax för att minska biverkningarna, men ändå uppnå önskad effekt. Svaren kan förhoppningsvis bidra till att vi kan förhindra en del av den toxicitet med venetoclax som vi ser idag – och därmed behandla en större andel av patienterna," säger Mika Kontro.
Läs om den nordiska LD-VenEx-studien här .
Vidare – och minst lika relevant – är det att ta reda på vad som kännetecknar de patienter som inte svarar på venetoclax plus azacitidin, samt varför vissa patienter inte uppnår en förbättrad överlevnad av behandlingen.
"Det forskas flitigt i de här frågorna. Bland annat forskar vi i mitt eget laboratorium om venetoclax-resistens och om de patientgrupper som inte får förväntad effekt av behandlingen. Vi börjar se ett mönster i att patienter med vissa mutationer är särskilt känsliga för venetoclax – t.ex. NPM1- och IDH2-mutationer – medan patienter med andra mutationer vanligtvis har dålig respons eller primär resistens mot behandlingen", säger Mika Kontro.
Mika Konto kommer bl.a. att berätta om erfarenheter från den finska VenEx-studien under sitt föredrag på Nordiska AML-webinariet.
