Snabb utveckling av nya behandlingar vid AML – immunterapi kan vara på väg
Stefan Deneberg
Det händer mycket inom forskning och behandling av akut myeloid leukemi (AML). Én av de nya behandlingar, som i tidiga studier visat potential i sjukdomen, är immunterapi, som påverkar det ospecifika, medfödda immunförsvaret.
Förhoppningen är att se en lika lovande utveckling som inom myelomområdet för tio år sedan.
– Sannolikt kommer mer riktad molekylär behandling på bred front, och inom cellterapi är det väldigt intressant att se vad som händer, säger Stefan Deneberg, överläkare vid Medicinsk Enhet Hematologi vid Karolinska Universitetssjukhuset.
De immunologiska behandlingarna har tyvärr inte varit samma succé inom AML som vid lymfom och myelom, men nyare sådana som verkar genom att påverka det ospecifika, medfödda immunförsvaret verkar, enligt Stefan Deneberg, väldigt intressanta.
– Förhoppningen är att exempelvis makrofag ”checkpoint-inhibitors” som blockerar AML-cellernas signal som skyddar dem från att bli angripna av makrofager kan leda framåt. De verkar ha effekt vid AML, även om fas 3-studien inte är klar ännu, säger han.
Spännande utveckling med kombinationsterapier
I Sverige har läkemedlet Venclyxto (venetoclax) funnits tillgängligt utanför indikationen i några år.
– Kombinationen Venetoclax tillsammans med Vidaza är en stor händelse. Det gör att vi sannolikt kan behandla patienter lika effektivt men med mindre toxicitet än då vi bara hade cellgifter. Det sker nu snabbt en spännande utveckling inom fältet att kombinera olika läkemedel, vilket alltså liknar hur utvecklingen sett ut inom myelom, säger Stefan Deneberg.
Vid trippelbehandling används tre läkemedel parallellt som vart och ett för sig är ganska atoxiskt. Ännu är de flesta av dessa kombinationer endast i utvecklingsstadiet inom ramen för kliniska studier. Vidaza har bland annat använts tillsammans med IDH-hämmare (isocitrat dehydrogenas), FLT3-hämmare och hedgehoginhibitorer inom ramen för studier. IDH-hämmare hindrar de muterade IDH-gener som spelar roll i vissa undergrupper av AML, medan hedgehoginibitorer stoppar andra intracellulära signalvägar.
– Vi deltar tillsammans med stora delar av Europa i några stora kliniska studier inom HOVON-gruppen, Haemato Oncology Foundation for Adults in the Netherlands. De rör primärbehandling av AML där standardbehandling kombineras med målinriktad behandling med gilteritinib eller midostaurin och med IDH-hämmare. Resultaten av studierna kan förväntas om två till tre år, det är väldigt stora studier där man inkluderar enligt vilken genetisk undergrupp leukemin tillhör, säger Stefan Deneberg.
Terapirealterad AML ökar i Sverige
FLT3-receptorn överuttrycks i majoriteten av AML myeloblaster och är en av de vanligaste genmutationerna vid AML. FLT3-signaleringshämmare spelar därför en viktig roll i behandlingen. Gilteritenib, (Xospata), är godkänt vid AML-recidiv. Det blockerar FLT3, är ett väldigt potent läkemedel och betydligt mindre toxiskt än de som setts tidigare. Det är en stor fördel, speciellt i en recidivsituation.
– En nyligen publicerad studie av min kollega Christer Nilsson visar att terapirelaterad AML (t-AML) ökar i Sverige. Vid denna form av AML har patienten utvecklat sjukdomen efter behandling med strålning eller cellgifter, oftast på grund av andra cancerformer, men även efter vissa andra sjukdomar. T-AML utgör nu en ganska stor andel av totala antalet AML-patienter, och det finns en korrelation med den ökade överlevnaden efter bröst- och prostatacancer.
Rent generellt har dödligheten i AML sjunkit de senaste 20 åren, speciellt i de yngre patientgrupperna. I den äldre gruppen är treårsöverlevnad för patienter mellan 70-84 år fortfarande mindre än 20 procent med intensiv kemoterapi, och sämre för patienter med sekundär AML.
– Jag hoppas tillgången till lite mindre toxiska behandlingarna kan göra skillnad. Det finns inga bevis än men känslan är att vi lyckas åstadkomma varaktig remission, även hos äldre, säger Stefan Deneberg.
Nya forskningsrön
Ett exempel på svenska forskningsrön är upptäckten att behandlingen av AML blir effektivare genom tillägg av hydroxyurea som målinriktat läkemedel.
– Forskaren Nikolas Herold vid Karolinska Institutet har gjort ett oerhört snyggt förarbete. I laboratoriet började han undersöka nedbrytningsvägar för Cytarabin, en standardbehandling vid AML. Han såg att nedbrytningen gick att blockera med hydroxyurea, ett läkemedel vi använt väldigt länge i andra sammanhang. På rekordtid kunde dessa fynd omvandlas från labb till en klinisk studie. Det verkar vara effektivt men man måste vara försiktig att uttala sig om effekt eftersom vi ännu bara befinner oss i fas 1. Det är inga hårda evidens men väldigt intressant, inte minst är det imponerande att så snabbt kunna översätta till studie, säger Stefan Deneberg.
Dröja innan informationen går att utnyttja
Underhållsbehandling för AML, säger Stefan Deneberg, kommer säkert att utvecklas, med både för och nackdelar. Fördelarna är uppenbara då underhållsbehandling med peroralt Azacytidine visat överlevnadsvinster, vilket också anats tidigare i mindre studier med vanligt subkutant Azacytidine. Nackdelen kan vara att man blir knuten till behandling med all påverkan det kan ha, psykologiskt och på livskvalitet.
– Vi har inte heller mycket information om hur länge man skall fortsätta behandling, tillsvidare eller under en begränsad tid och när man i så fall ska kunna avsluta. Mycket forskning återstår alltså men i vissa fall tillämpas redan underhållsbehandling. Av bland annat det skälet vore det elegantare att kunna ge behandling först när det behövs.
– Utvecklingen av sjukdomsmonitorering efter behandling har utvecklats enormt, men det kommer att ta tid innan vi har omvandlat all denna tekniska utveckling till praktiskt tillämpbar kunskap. Vi använder oss redan av sådan information, men det dröjer innan vi kan nyansera och utnyttja informationen fullt ut. Drömmen vore att skapa mer skräddarsydd preventiv behandling och kunna stämma i bäcken tidigare.
