En av orsakerna till resistens vid neuroblastom identifierad i svensk studie

Forskare i Lund har identifierat en av orsakerna till att barncancertypen neuroblastom blir resistent mot cellgiftsbehandling.

Det visar en studie på möss med tumörceller direkt från patienter - patient-derived xenografts, PDXs - publiceras i Science Advances.

– Tumörcellerna förändrar sig till att efterlikna embryonala celler från fosterutvecklingen. Dessa är mer motståndskraftiga mot cellgifter, säger Daniel Bexell, forskargruppschef vid Molekylär barnonkologi som lett studien. 

Daniel Bexell säger att fynden ger en ny syn på resistens och kan få stor betydelse för framtida behandlingar. Med den förbättrade försöksmodellen går det att förstå tumörens mekanismer bättre, vilket ger möjligheter att förutsäga vilka läkemedel som kommer att vara mest effektiva. 

Aggressiv cancer

Neuroblastom är en aggressiv cancer i det sympatiska nervsystemet, framför allt i binjuren och i nervvävnaderna utmed ryggraden. Tumörer kan sprida sig till bland annat benmärg, ben, lever och lungor. Varje år insjuknar ungefär 20 barn i Sverige, de flesta före fyllda två år. De molekylära orsakerna bakom cancerformen är bara delvis kända, men genetiska förändringar är viktiga. En fjärdedel av alla fall av högriskneuroblastom uppstår när den cancerdrivande genen MYCN är överuttryckt.

Sjukdomen är mycket heterogen med flera stadier och undertyper, och det är därför svårt att ta fram en modell som är representativ för många patienter.

– Vi kan se skillnader dels mellan olika patienters tumörer men även i en och samma tumör. Om man tar celler från olika områden inom en tumör kan man få väldigt olika utfall. Det hör ihop med aggressiviteten i neuroblastom, cellerna utvecklar olika överlevnadsstrategier, säger Daniel Bexell. 

Utvecklar resistens

Trots intensiv behandling med cytostatika kan metastaserande neuroblastom vara svår att bota och prognosen är dålig för barn med den aggressiva formen. En orsak är att tumören ofta utvecklar resistens mot läkemedel. Lundaforskarnas tar därför sikte på hur tumörcellerna anpassar sitt beteende för att överleva och utvecklar resistens. Målet är att förstå mekanismer för resistens och metastasering och att finna nya läkemedel som kan bota högriskneuroblastom.

– Vid precisionsmedicin är det mycket fokus på DNA-nivå vilket också är viktigt, men nästa steg kan bli att även undersöka transkriptionell nivå, det vill säga nivåer av genuttryck vilket visar tumörens olika fenotypiska tillstånd. De celler som bli resistenta vid neuroblastom går tillbaka lite i utvecklingen och påminner om omogna embryonala celler, vilket är ett rätt logiskt fynd vid denna cancerform. Tumörens plasticitet är slående, den byter skepnad.

Forskarna har allt mer börjat förstå olika fenotypiska celltillstånd. Att tumörceller kan ändra skepnad på detta sätt syns även i andra tumörformer som exempelvis malignt melanom och glioblastom.

– Varför dessa embryonala tumörceller är mindre känsliga för läkemedel vet vi ännu inte, men vi tror att det kan ha att göra med att cellerna i sitt omogna tillstånd kan anpassa sig och överleva vid förändrade förhållanden.

Patientens egna tumörceller

För att förstå vad som händer när tumören blir resistent, behövs bra sjukdomsmodeller där den komplexa läkemedelsbehandlingen efterliknas. Lundaforskarnas modell där patientens egna tumörceller används återspeglar patientens tumör bättre än modeller med konventionella cancerlinjer, vilka förlorar en del av det som gör patienttumören unik.

Daniel Bexell säger att patientderiverade modeller är framtiden. De är tekniskt svårare då vävnader för respektive tumörtyp måste samlas in, men vinsterna är resultat som bättre förutsäger hur patienterna svarare på behandlingen.

– Rent tekniskt har metoden varit möjlig under lång tid så frågan är varför det inte skett tidigare. Vad man sett de senaste decennierna är att läkemedelsbolagen prekliniska resultat ofta inte varit så bra, nya lovande substanser mot cancer som testas på människa har ofta fungerar sämre än vad de gjorde i labbet. Då ökar intresset för patientderiverade patientmodeller som bättre efterliknar det kliniska behandlingssvaret. 

Förebygga resistens

De närmaste åren vill forskarna ser närmar på hur det terapeutiskt går att angripa cellernas embryonala omogna tillstånd för att förebygga resistens. ­

– När vi får bättre förståelse för hur det fungerar och var de resistenta tumörcellerna finns i tumören kommer vi att bättre kunna bedöma vilka läkemedel som fungerar. Det behövs mer kunskap om tumörcellernas olika tillstånd och hur vi kan behandla dem. Dagens behandling med cellgifter slår på DNA och snabbdelande celler men vi måste också angripa det embryonala tillståndet.

– Dagens behandling är en tuff för barnen, många blir dåliga och många får livslånga bieffekter. Det behövs ny och mer funktionell behandling. Våra forskningsresultat kan bidra till nya behandlingar som bättre kommer åt hela tumören för att undvika att resistens utvecklas. I framtida forskning blir det viktigt att förstå hur man specifikt kan angripa neuroblastomcellens embryonala tillstånd för att bota patienter, säger Daniel Bexell.